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开创诱导转化根治新路径
整理 | 静秋
近日，Signal Transduction and Targeted Therapy刊发吴一龙团队牵头的II期TRAILBLAZER研究39.4个月超长随访更新数据，这是全球首个针对初始不可切除III期（NSCLC）、采用新辅助双靶点免疫诱导后分层选择手术或放疗的3年长期生存证据。为系统阐明该创新方案的临床价值与应用优势，下文将从不同角度展开解读。
图1：研究截图
机制＋时序双重革新，突破传统肺癌治疗局限
依托长达39.4个月的随访数据，TRAILBLAZER研究在生存获益、根治边界、安全性、人群适配性四大维度实现了突破。
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生存获益：EFS、OS较经典方案分别提升10.8%、11.6%
本研究入组人群基线风险显著高于传统研究，74%为鳞癌、74%为IIIB/IIIC期晚期病灶，属于预后极差的高危人群。即便如此，研究主队列（免疫联合化疗）3年无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）分别达50.5%、68.3%（见图2、3），较经典PACIFIC方案分别提升10.8%、11.6%。且患者生存曲线在治疗2年后出现稳定平台期，是传统放化疗范式未出现的特征，证实该方案可长效抑制微转移，挖掘患者长期治愈潜力。
图2：免疫联合化疗主队列组（a）、瑞拉芙普α单药新辅助组（b）、全体患者（c）及接受局部治疗患者（d）的EFS K-M分析
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根治边界：手术转化拓宽肺癌根治人群范畴
手术转化是本研究核心的临床突破。25%初始判定不可切除的高危患者，经双靶点免疫诱导降期后成功手术，且全部实现R0根治切除，病理主要缓解率（MPR）44%、病理完全缓解率（pCR）26%。转化手术患者3年EFS、OS大幅领先放疗亚组，生存结局与一线可切除III期肺癌新辅助治疗水平持平，证明双靶点诱导可有效逆转肿瘤不可切除状态，大幅拓展局部晚期肺癌的根治人群范围。
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人群适配：分层治疗实现精准个体化获益
研究基于PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）精准分层给药，形成差异化治疗方案。PD-L1低表达人群采用免疫联合化疗，保障抗肿瘤强效获益；PD-L1高表达人群采用单药免疫诱导，在维持优异生存（3年OS 87.5%）的同时，规避化疗带来的骨髓抑制等毒副反应，适配体质偏弱、无法耐受化疗的患者，临床适配性更广。
图3：免疫联合化疗主队列组（a）、瑞拉芙普α单药新辅助组（b）、全体患者（c）及接受局部治疗患者（d）的OS K-M分析
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安全性：给药时序优化规避多重毒性叠加
既往同步放化疗联合免疫模式面临肺、骨髓、消化道三重毒性叠加困境，而本研究采用“先免疫诱导、后局部治疗”的时序设计，有效规避治疗毒性叠加风险。
如：无新增3-5级治疗相关肺炎及治疗相关死亡，严重不良事件（AE）以可控的血液学毒性，可支持患者完成全程根治与巩固治疗。
领域治疗迭代背景：三代主流治疗范式演进
TRAILBLAZER研究的突破性成果并非偶然，而是近十年不可切除III期NSCLC诊疗探索层层积淀后的必然突破。围绕免疫治疗与放化疗的联用时序、组合模式持续深耕迭代，临床逐步凝练出三类代表性的主流治疗方案，为本次创新方案的诞生奠定了坚实的循证基础。
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方案一：同步放化疗后PD-L1巩固治疗
经典研究：PACIFIC、GEMSTONE-301等
核心机制：放疗控制局部病灶、后置PD-L1免疫清除微小转移灶，可有效延长患者无进展生存期（PFS）。
局限性：但临床应用中部分患者因放疗毒性、疾病进展无法完成全程巩固治疗，且患者远期远处复发风险较高，生存获益存在明显天花板。
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方案二：同步放化疗联合免疫治疗
研究：PACIFIC-2、CheckMate 73L等
核心机制：为强化全身抗肿瘤效能，后续研究尝试免疫药物与放化疗同步联用的新模式。
局限性：但受放疗损伤肿瘤引流淋巴结构、放化免三重毒性叠加等因素影响，研究均未观测到额外生存获益，该方案未能纳入主流临床推荐。
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方案三：新辅助双靶点免疫诱导+适应性局部根治
依托前两代III期肺癌治疗方案的循证经验，吴一龙团队创新性采用前置新辅助免疫诱导+多学科团队（MDT）动态评估局部治疗的全新治疗逻辑。
研究：TRAILBLAZER
核心机制：诱导阶段给药可完整保留淋巴引流结构，最大化机体抗肿瘤免疫激活；研究选用瑞拉芙普α PD-L1/β（TGF-β）双功能融合蛋白，从机制上克服单靶点免疫治疗的局限性，为不可切除III期肺癌实现降期转化、临床根治提供了全新理论支撑，也构成了本次TRAILBLAZER研究的核心创新基础。
局限性分析
作为创新性II期概念验证研究，该研究仍存在一定局限性，也是后续临床优化与研究推进的核心方向。
▶单臂设计：缺乏标准治疗对照组，结论需III期随机对照试验（RCT）确证。
▶C组样本量小：PD-L1≥50%单药组仅10例，结论需谨慎解读。
▶生物标志物缺失：TGF-β通路相关分析未开展，限制优势人群精准筛选。
▶局部治疗分配异质性：手术与放疗由各中心MDT决定，可能引入选择偏倚。
▶外推性：EGFR/ALK突变患者已排除，且研究仅在中国人群开展，全球普适性有待验证。
研究亮点
结合前述的临床优势与研究短板，该研究能够成功登顶STTT顶级期刊，核心在于其设计精准贴合临床痛点、填补领域空白，具备极强的创新性与转化价值。
▶相较于既往单一、固化的治疗模式，本研究首创“分层新辅助诱导+MDT动态评估+适应性局部根治+长期免疫巩固”的全程一体化诊疗模式，高度适配III期肺癌高度异质性的疾病特征。
▶研究率先聚焦不可切除人群的免疫诱导手术转化价值，并完成超3年长期随访，填补了全球该领域远期生存数据的空白。
▶研究立足东亚人群特征，以预后更差的鳞癌、晚期高危患者为核心研究对象，结论更适配国内临床场景。
▶通过给药时序与分层策略优化，同步解决了传统方案疗效瓶颈与毒性短板，具备极高的临床落地可行性，这也是其能够获得学界认可的核心原因。
结语
综合来看，TRAILBLAZER研究的3年数据更新结果，实现了作用机制、治疗格局、安全体系层面的三重突破，打破了“不可切除III期NSCLC仅能依靠放化疗”的固有诊疗思维，重塑了局部晚期肺癌的根治诊疗逻辑，为高危难治人群开辟了全新治愈路径，推动该领域正式从传统姑息控制迈入精准分层、个体化根治的全新发展阶段。
参考文献：
[1] Pan Y, Yang X, Zhou Q, et al. Neoadjuvant retlirafusp alfa （anti-PD-L1/TGF-β bifunctional fusion protein） with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer： updated results from the phase 2 TRAILBLAZER trial. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026, 11：239.
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：碧瑶
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